top-right

Tratamento Endoscópico do Esôfago de Barret através da Eletrocoagulação com Argônio

Júlio C. Pereira-Lima, Daniela Lemos Marques, Eunice Toneloto, Cláudio R. Teixeira

Introdução

O esôfago de Barrett é uma das mais sérias complicações da doença do refluxo gastro-esofágico, acometendo ao redor de 10% dos pacientes com esofagite erosiva (1). A mucosa de Barrett caracteriza-se pela substituição do epitélio escamoso estratificado do esôfago por um epitélio tipo gástrico que contenha concomitantemente metaplasia intestinal. Este epitélio metaplásico possui reconhecidamente um potencial de malignização que varia de 2 a 40% de acordo com diferentes fatores como extensão da região metaplásica, grau de displasia celular no momento do diagnóstico, duração da doença, presença de antígeno p53 à imuno-histoquímica, percentual de células aneuplóides à citometria de fluxo, etc. (2, 3,4). Assim, este grupo de pacientes apresenta um risco de desenvolvimento de câncer de esôfago 30 a 125 vezes superior ao resto da população (4).

Nos últimos anos, alguns estudos demonstraram que o emprego de laser ou terapia fotodinâmica através da endoscopia, aliada a forte supressão ácida, era capaz de transformar a mucosa de Barrett em um epitélio escamoso estratificado normal no esôfago (5,6). Recentemente, a eletrocoagulação com argônio começou a ser também empregada na ablação endoscópica do Esôfago de Barrett (7,8,9). Entretanto, a exemplo do que ocorre com outras terapias endoscópicas para a mucosa de Barrett, glândulas de Barrett têm sido encontradas sob o novo epitélio escamoso, inclusive com descrições de evolução para displasia de alto grau e carcinoma (10).

Neste estudo, relatamos nossa experiência com o uso de eletrocoagulação com argônio de maneira agressiva (com alta potência e longo tempo de contato) no tratamento endoscópico do esôfago de Barrett.

Material e Métodos

Pacientes

Entre Dezembro de 1997 e Novembro de 2000, 63 pacientes consecutivos (37 homens, 26 mulheres; média de idade de 54 (19-84) anos) com esôfago de Barrett (EB) demonstrado histologicamente foram encaminhados a nosso serviço para ablação endoscópica do EB e arrolados no estudo. Estes pacientes foram submetidos à endoscopia por sintomas de refluxo ou encontravam-se em programa de vigilância para neoplasia em EB. Dezenove casos já haviam realizado válvula anti-refluxo e os demais estavam sendo tratados com inibidores da bomba de prótons há pelo menos um ano. Vinte e nove pacientes apresentavam displasia de baixo grau e um paciente, displasia de alto grau.

Métodos

O EB foi confirmado em todos os casos através da presença de epitélio colunar especializado após coloração histológica com Hematoxilina-Eosina (HE) e Alcian Blue a pH 2,5.

A eletrocoagulção com argônio era realizada com um aparelho Argon Beamer 2, APC300 (Erbe Medizintechnik; Tübingen, Alemanha) sob sedação e analgesia com midazolam e fentamina ou meperidina. No início de nossa casuística (até o caso número 44), a mucosa de Barrett era cauterizada circunferencialmente, iniciando em sua parte mais proximal, continuando em sentido distal até as bordas das pregas da hérnia hiatal (ou pregas gástricas nos pacientes já operados) por no máximo 4cm por sessão. A partir do caso 45, passou-se a cauterizar no máximo uma hemicircunferência, com o intuito de diminuir os efeitos colaterais. O cateter de teflon para coagulação com argônio era mantido na mesma região indo e vindo várias vezes por, pelo menos, 10 segundos, com objetivo de cauterizar profundamente zona de mucosa visada a uma potência de 69 Watts. Desta maneira, tentava-se eliminar a mucosa de Barrett no menor número de sessões possíveis. Se novas sessões faziam-se necessárias, estas eram realizadas em intervalos mensais.

Um a dois meses após a última sessão de argônio, a erradicação da mucosa de Barrett era confirmada por múltiplas biópsias (em nosso protocolo, 6 fragmentos de mucosa são retirados por cm de novo epitélio escamoso com pinça de grande calibre, sendo 2 biópsias retiradas do mesmo ponto, com o objetivo de se atingir camadas mais profundas). Biópsias de controle eram realizadas também 6,12,18 e 24 meses após o esôfago de Barrett ter sido considerado extinto.

Cada paciente recebia 60mg de omeprazol (Peprazol, Libbs Farmacêutica, São Paulo, SP, Brasil) começando 2 dias antes da primeira sessão de argônio. Esta alta dose era indicada até o EB ser considerado extinto. Após era iniciado omeprazol 20-40mg/dia ou cirurgia anti-refluxo de acordo com a idade do paciente, comorbidades, expectativa de vida ou indicação do médico assistente.

Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética de nossa instituição.

A análise estatística foi realizada com teste Exato de Fisher e um p<0,05 foi considerado significativo.

Resultados

A extensão média do EB era de 2,9cm, com elastério de 0,5 a 7cm. Vinte e três pacientes apresentavam EB forma curta (<3cm) e vinte e oito EB forma longa. Após uma média de 1,6 (1 a 4) sessões, obteve-se a erradicação completa da mucosa de Barrett em 57 dos 63 casos, em análise de intenção de tratamento. Seis pacientes abandonaram o estudo após a primeira sessão. Caso excluíssemos esses 6 casos, a eficácia do tratamento seria de 100%.

Após um seguimento médio de 16,5 (1-24) meses nos 57 casos que seguiram a terapêutica endoscópica, houve 2 recidivas de mucosa de Barrett em 2 pacientes submetidos à válvula anti-refluxo após o EB ter sido considerado extinto por endoscopia com biópsias. Ambos pacientes apresentavam esofagite erosiva no controle semestral após a extinção do EB e EB "de novo" um ano após. Um dos pacientes foi submetido a nova cauterização. A outra paciente negou-se a continuar o tratamento.

Um total de mais de 2800 fragmentos de biópsias nos demais 55 casos não evidenciou glândulas de Barrett sob o novo epitélio escamoso.

Um total de 32 pacientes experimentaram efeitos colaterais do tratamento. Exclusivamente dor e odino/disfagia por 2 a 10 dias ocorreu em 16 (25%) casos, febre de até 39oC e pequeno derrame pleural em 7 (11%), estenose do esôfago necessitando 1-2 sessões de dilatação endoscópica noutors 7 (11%) casos, melena sem repercussão hDitos colaterais era associada a extensão da área cauterizada. Os pacientes com EB forma curta sofreram menos efeitos colaterais que os com EB forma longa (8/23 vs. 22/28, p=0,004). Após o caso 45, com diminuição da área cauterizada, começou a ocorrer uma diminuição no número de efeitos colaterais mais intensos nos pacientes com EB forma longa.

Discussão

Nos últimos 20 anos, ocorreu um aumento dramático na freqüência de adenocarcinoma de esôfago no mundo ocidental e em nosso país (11,12). A freqüência de degeneração maligna nos pacientes com esôfago de Barrett varia de 1 para 55 pacientes/ano a 1 para 285 pacientes/ano em diferentes séries (13,14). Em média 1% dos pacientes com esôfago de Barrett – forma longa e 0,5% dos pacientes com esôfago de Barrett – forma curta desenvolvem neoplasia ou displasia de alto grau ao ano (13,15,16).Em recente estudo multicêntrico americano envolvendo 618 pacientes seguidos por uma média de 4,1 (1-22,5) anos, a freqüência de desenvolvimento de câncer foi de 1/212 pacientes/ano e a de displasia de alto grau de 1/116 pacientes/ano. Somadas, as incidências de displasia de alto grau e câncer atingem 1,3%/ano. Esta alta freqüência de desenvolvimento de neoplasia e as constatações de que nos pacientes com esôfago de Barrett sob screening endoscópico para câncer eram diagnosticados tumores com melhor estadiamento oncológico, além do fato dos pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma de esôfago por screening endoscópico apresentarem maior sobrevida do que aqueles diagnosticados após o início dos sintomas da doença, levaram diversos autores a recomendar vigilância endoscópica periódica nesse grupo de pacientes com o intuito de diagnosticar o câncer de esôfago em um estágio curável (17,18,19).

As cirurgias anti-refluxo não demonstraram de forma convincente, tanto em estudos retrospectivos como prospectivos, obter uma redução na extensão do epitélio de Barrett e uma diminuição no risco de transformação maligna (20,21,22). Da mesma maneira, o tratamento farmacológico prolongado também não demonstrou de forma consistente reverter o esôfago de Barrett, nem impedir a evolução para adenocarcinoma (23,24). Com o uso de bloqueadores de bomba de prótons em doses acima das habituais (60 a 90mg de lansoprazol; 20 a 60mg de omeprazol) é relatada a reversão da mucosa de Barrett em 1 de 175 casos analisados (20,24). Com o controle cirúrgico do refluxo gastro-esofágico há 6 relatos de reversão da mucosa de Barrett após um seguimento de 4 a 6 anos em 190 pacientes operados, entretanto outros 6 pacientes desenvolveram adenocarcinoma no período (6). Isto demonstra que uma vez que o esôfago de Barrett esteja estabelecido, a possibilidade de degeneração maligna independe da eliminação do agente causal da afecção (o refluxo gastro-esofágico). Além disso, isto demonstra que as medidas anti-refluxo a serem tomadas (sejam clínicas ou cirúrgicas) devem visar ao alívio dos sintomas, pois elas não influenciarão no prognóstico da mucosa de Barrett.

Desta forma, a única maneira de se eliminar este risco aumentado de câncer nessa população seria a ressecção cirúrgica ou a ablação endoscópica do epitélio de Barrett (25). A ablação endoscópica é baseada na hipótese de que a mucosa metaplásica é um processo cicatricial efetuado pelas células totipotenciais da camada basal do epitélio escamoso em resposta às lesões causadas pelo refluxo de conteúdo gástrico (25). Uma vez que esta mucosa seja totalmente destruída por técnicas endoscópicas e o refluxo é efetivamente controlado, estas células totipotenciais tenderiam a repovoar a área destruída com epitélio escamoso (25).

As primeiras técnicas endoscópicas utilizadas com esse fim foram laser e a terapia fotodinâmica (laser + substância fotossensibilizante), entretanto ambas técnicas foram abandonadas devido ao alto índice de estenose do esôfago pós-tratamento. Hoje são largamente utilizadas em pacientes com displasia de alto grau ou carcinoma in situ (5,6).

Técnicas de contato térmico direto com o "heater probe", eletrocoagulação multipolar ou bipolar combinadas com inibidores de bomba de prótons em altas doses também podem ser usadas na ablação do esôfago de Barrett, entretanto essas técnicas apresentam como percalço o elevado número de sessões necessárias para a ablação e principalmente, a incerteza quanto à profundidade de mucosa que está sendo destruída (26,27,28).

A eletrocoagulação com argônio é outra técnica que pode ser usada na destruição do epitélio de Barrett. O uso desta técnica em alta potência é capaz de cauterizar a uma profundidade em torno de 3mm de mucosa, o que seria suficiente para eliminar a mucosa de Barrett, que apresenta em média 1,5mm de espessura (25). Entretanto, alguns autores usando a eletrocoagulação com argônio em potências baixas ou com supressão ácida inadequada relatam o achado de metaplasia intestinal (glândulas de Barrett) sob o novo epitélio escamoso em até 40% dos pacientes tratados (7,9).

Pereira-Lima e cols (25) e Schulz e cols (29), atuando independentemente, foram os primeiros a relatar a alta eficiência da eletrocoagulação com argônio em alta potência aliada a alterações de omeprazol na eliminação completa do esôfago de Barrett.

Schulz e cols (29) em estudo multicêntrico seguiram 70 pacientes com esôfago de Barrett sem displasia por uma média de 12 meses, obtendo sucesso na manutenção da erradicação da mucosa metaplásica em 69 dos 70 pacientes. Neste estudo apresentamos a maior experiência unicêntrica publicada na literatura médica. Em intenção de tratamento, obtivemos erradicação do esôfago de Barrett em 57 de 63 pacientes. Entretanto os 6 casos de falha do tratamento devem-se ao abandono do mesmo. Nos 57 casos tratados com sucesso (29 com displasia de baixo grau e 1 com displasia de alto grau), houve duas recidivas tanto endoscópicas quanto histológicas de esôfago de Barrett após um seguimento médio de 16,5 meses. Ambos casos deveram-se à falha da cirurgia anti-refluxo a qual estes pacientes foram submetidos após a erradicação endoscópica do epitélio de Barrett, pois ambos apresentavam endoscopia normal no controle pós-erradicação, esofagite erosiva 6 meses após a ablação endoscópica e esofagite erosiva com mucosa de Barrett 12 meses após a erradicação inicial.

Embora nosso alto índice de sucesso, nossa técnica apresenta o maior índice de efeitos colaterais já relatado na literatura (7,9,25,29). Metade dos pacientes tratados apresentaram algum efeito colateral após o tratamento. Cabe ressaltar que metade dos pacientes que sofreram efeito colateral (1/4 de amostra), sofreram apenas dor torácica ou odinofagia por alguns dias após a cauterização. Este efeito colateral é obviamente esperado com este método, já que a cauterização endoscópica provoca uma úlcera grande e profunda no esôfago. Schulz et al.(29) referem que 38% dos pacientes experimentaram odinofagia e Van Laethem (9) que a maioria de seus 31 pacientes tratados também apresentaram desconforto retro-esternal após a terapia.

A estenose de esôfago é relacionada ao uso de cauterização circunferencial de toda mucosa por uma grande extensão. Nos últimos casos de nossa série, como passamos a adotar uma terapêutica menos agressiva do ponto de vista de extensão de cauterização (não de profundidade de cauterização), não observamos mais estenoses esofágicas secundárias ao uso de argônio. Curiosamente, febre e pequeno derrame pleural sem repercussão respiratória não foi relatado por nenhum outro grupo ainda na literatura (25). A febre seria explicada pela necrose tecidual e o derrame pleural por uma serosite derivada desta necrose, já que o esôfago não apresenta serosa, estando no mediastino em íntimo contato com a pleura.

Mesmo que relatemos estes efeitos colaterais, em nossa série não houve nenhum caso de glândulas de Barrett sob o novo epitélio escamoso, já que este, sim, a falha do tratamento é o mais grave "efeito colateral" que pode advir da terapêutica endoscópica.

Maas et al. (10) usando uma potência de 50W e um pequeno tempo de contacto do cateter com a mucosa de Barrett relatam o surgimento de displasia de alto grau sob a neomucosa escamosa. Van Laethem et al. usando supressão ácida inadequada (20mg de omeprazol); potência de cauterização inadequada (50W) relatam o surgimento de adenocarcinoma sob o novo epitélio escamoso (30). no nosso entender, a população de células que repovoa a zona destruída pela cauterização provém de mucosa escamosa adjacente, já que a uma cauterização adequada atinge a submucosa do esôfago. Logo, as glândulas de Barrett sob a neomucosa escamosa (que podem evoluir para câncer) não nascem "de novo" e sim, são deixadas em meio ao epitélio por uma cauterização inadequada, pois em uma cauterização adequada em termos de profundidade, as células totipotenciais da camada basal do epitélio também devem ser destruídas.
Em suma, a eletrocoagulação com argônio em alta potência aliada à supressão ácida adequada e permanente é capaz de restaurar a mucosa escamosa normal do esôfago aos pacientes com EB. Estudos controlados comparativos com pacientes sob vigilância deveriam ser realizados para verificar o real impacto desta terapia na qualidade de vida e na sobrevida desta população. Entretento, devido à relativa raridade (±1%/ano) do desfecho displasia de alto grau/câncer nessa população, pacientes com alta probabilidade de desenvolvimento de câncer deveriam ser selecionados. Assim sendo, fica implícito que apesar dos altos índices de sucesso por nós obtidos, o papel da ablação endoscópica ainda está por ser definido. Provavelmente em futuro não muito distante, a ablação endoscópica será o tratamento de escolha nos pacientes com esôfago de Barrett com displasia e nos com marcadores de mau prognóstico, como aqueles casos com aneuploidia à citometria de fluxo ou proteína p53 positiva à imuno-histoquímica.

Referências Bibliográficas

1. Koop, H. Reflux disease and Barrett's esophagus. Endoscopy 2000;32:101-107.
2. Giménez A et al. Flow cytometric DNA analysis and p53 protein expression show a good correlation with histologic findings in patients with Barrett's esophagus. Cancer 1998;83:641-51.
3. Reid BJ, Levine DS, Lougton G, Blount PL, Rabinovitch PS. Predictors of progression to cancer in Barrett's esophagus: baseline histology and flow cytometry identify low- and high-risk patient
4. Weston AP, Badr AS, Hassanein RS. Prospective multivariate analysis of clinical, endoscopic, and histological factors predictive of the development of Barrett's multifocal high-grade dysplasia or adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 1999;94:3413-19.
5. Overholt BF, Panjehpour M, Haydek JM. Photodynamic therapy for Barrett's esophagus: follow-up in 100 patients. Gastrointest Endosc 1999;49:1-7.
6. Sampliner RE. Ablative therapies for the columnar-lined esophagus. Gastroenterol Clin North Am 1997;26:685-94.
7. Byrne J, Armstrong G, Attwood S. Restoration of the normal squamous lining in Barrett's esophagus by argon beam plasma coagulation. Am J Gastroenterol 1998;93:1810-5.
8. Pereira-Lima JC, Busnello JV, Pfeifer GK, Cirne R, Brandeburski C, Petter R. Erradicação do esôfago de Barrett através da eletrocoagulação por meio de argônio. GED 1998;17:159-62.
9. Van Laethem J, Cremer M, Peny MO et al. Eradication of Barrett's mucosa with argon plasma coagulation and acid supression: immediate and mid term results. Gut 1998;43:747-51.
10. Maas S, Martin WR, Spiethoff A, et al. Barret´s esophagus with severe dysplasia in argon beam therapy. Z Gastroenterol 1998; 36:301-6.
11. Pereira-Lima JC. Esôfago de Barrett – do diagnóstico à vigilância. Capítulo 4, páginas 57-65. Gastroenterologia IV, Editora Universitária UFPelotas.
12. Sampliner RE. Practice guidelines on the diagnosis, surveillance and therapy of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 1998;93:1028-32.
13. Katz D, Rothstein R, Schned A et al. The development of dysplasia and adenocarcinoma during endoscopic surveillance of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 1998;93:536-41.
14. O'Connor JB, Falk GW, Richter JE. The incidence of adenocarcinoma and dysplasia in Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 1999;94:2037-42.
15. Eisen GM, Montgomery EA, Azumi N et al. Qualitative mapping of Barrett's metaplasia: a prerequisite for intervention trials. Gastrointest Endosc 1999;50:814-18.
16. Sharma P, Morales TG, Bhattacharyya A, Garewal HS, Sampliner RE. Dysplasia in short-segment Barrett's esophagus: a prospective 3-year follow-up. Am J Gastroenterol 1997;92:2012-16.
17. Falk GW, Ours TM, Richter JE. Practice patterns for surveillance of Barrett's esophagus in the United States. Gastrointest Endosc 2000;52:197-202. subsets. Am J Gastroenterol 2000;95:1669-76.
18. Peters JH, Clark GW, Ireland AP, Chandrasoma P, Smyrk TC, DeMeester TR. Outcome of adenocarcinoma arising in Barrett's esophagus in endoscopically surveyed and nonsurveyed patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:813-21.
19. Van Sandick JW, Lanscot JJ, Kuiken BW, Tytgat GN, Offerhaus GJ, Obertop H. Impact of endoscopic biopsy surveillance of Barrett's oesophagus on pathological stage and clinical outcome of Barrett's carcinoma. Gut 1998;43:216-22.
20. Bozymski EM, Shaheen J. Barrett's esophagus: acid supression, but no regression. Am J Gastroenterol 1997;92:556-7.
21. Haag S, Nandurkar S, Talley J. Regression of Barrett's esophagus: the role of acid supression, surgery, and ablative methods. Gastrointest Endosc 1999;50:229-40.
22. Sagar PM, Ackroyd R, Hosie KB et al. Regression and progression of Barrett's esophagus after antireflux surgery. Br J Surg 1995;82:806-10.
23. Neumann CS, Isqbal TH, Cooper BT. Long-term continuous omeprazole treatment of patients with Barrett's esophagus. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:451-4.
24. Sharma P, Sampliner RE, Camargo E. Normalization of esophageal pH with high-dose proton pump inhibitor therapy does not result in regression of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 1997;92:582-5.
25. Pereira-Lima JC, Busnello JV, Saul C et al. High power setting argon plasma coagulation for the eradication of Barrett's esophagus. Am J Gastroenterol 2000;95:1661-68.
26. Michopoulos S, Tsibouris P, Bouzakis H et al. Complete regression of Barrett's esophagus with heat probe thermocoagulation: mid-term results. Gastrointest Endosc 1999;50:165-72.
27. Montes CG, Brandalise NA, Deliza R et al. Antireflux surgery followed by bipolar electrocoagulation in the treatment of Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 1999;50:173-7.
28. Sharma P, Bhattacharyya A, Garewal HS et al. Durability of new squamous epithelium after endoscopic reversal of Barrett's esophagus. Gastrointest Endosc 1999;50:159-64.
29. Schulz H, Miehlke S, Antos D et al. Ablation of Barrett's epithelium by endoscopic argon plasma coagulation in combination with high-dose omeprazole. Gastrointest Endosc 2000;51:659-63.
30. Van Laetham JL, Peny MO, Salmon I, et al. Intramucosal adenocarcinoma arising under squamous re-epithelialisation of Barrett´s oesophagus. Gut 2000; 46:574-577.